墨蝶呤还原酶（SPR）抑制剂的研究进展

拉斯维加斯9888 关雨晴博士

墨蝶呤还原酶；四氢生物蝶呤；SPR抑制剂；镇痛药

墨蝶呤还原酶（Sepiapterin Reductase，简称SPR）是一种由两个亚基组成的同型二聚体[1]，在四氢生物蝶呤（Tetrahydrobiopterin，简称BH4）的生物合成中起着重要作用（如下图所示）。其中，四氢生物蝶呤（BH4）属于芳香族氨基酸羟化酶的辅酶，是一氧化氮合酶的重要辅因子，在人体内中具有抗氧化和清除活性氮氧化物的功能[2]。

脑功能障碍：四氢生物蝶呤是酶控制单胺类神经递质(包括多巴胺和血清素)合成和分泌的关键辅助因子。BH4水平的缺乏可能导致神经递质反应性障碍，表现为运动功能障碍、肌肉损伤、运动障碍、癫痫发作和智力迟钝。通过缺乏SPR基因的动物模型试验，表明SPR在BH4稳态调节和神经递质反应性障碍中的作用。

慢性疼痛：基因表达谱数据显示GTPCH、SPR和醌二氢蝶啶还原酶这三种酶对控制细胞内BH4水平至关重要，在受损感觉神经元中被高度调节。由于SPR的酶活性可以调节慢性疼痛，因此，SPR是开发镇痛药的一个有价值的靶点。

疼痛作用机制：炎症激活后，GTPCH(鸟苷三磷酸环水解酶I)、IDO（内多酰胺2,3-双加氧酶）和KMO（肾嘌呤3-单加氧酶）在大脑和免疫细胞中的表达和活性增强。炎症诱导的KYN/BH4通路上调的特征是伤害性感受性化合物的增加，如QUIN（喹啉酸）和BH4。因此，神经元的活动发生了深刻的变化，最终导致疼痛感的加剧。神经活性化合物QUIN是NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受体)激动剂，它通过调节该受体来加剧超敏反应（如下图所示）。BH4诱导前伤害感受效应的确切分子机制尚未完全阐明。[3]

[3] Staats Pires A. et al. Kynurenine and tetrahydrobiopterin pathways crosstalk in pain hypersensitivity. Front. Neurosci. 2020, 14: 620.

[4] Wu, Y. et al. Sepiapterin reductase: Characteristics and role in diseases. J. Cell Mol. Med. 2020, 00: 1-12.

SPR靶点在镇痛领域的药物20余个，均为小分子，未出现处于活跃期阶段，显示出该靶点开发药物的难度，也蕴藏着机遇。SPR抑制剂药物从第一代(IC₅₀ 0.06 mM)，第二代利用酵母三杂交筛选和亲和层析结合的方法，筛选出柳氮磺胺吡啶(SZZ)、磺胺噻唑、磺胺甲恶唑(IC₅₀ 10^-4 mM)，到第三代SPRi3 (IC₅₀ 7.4×10^-5 mM)，QM385 (IC₅₀ 1.49×10^-6 mM)，生物活性取得了重大突破^[4]。

成都拉斯维加斯9888生物科技有限公司是北京阳光诺和药物研究股份有限公司（代码：688621）子公司，重点打造多肽及小分子药物核心技术研发平台，在多肽创新药物领域的研发处于国内前列，逐步建立了公司特色的多肽药物“创新一代、改良一代、仿制一代"的品种开发管线布局，覆盖多肽创新药、新型制剂以及高端仿制药等领域，公司通过国家高新技术企业认定，并先后获得“种子期雏鹰企业”、“科技型中小企业”、“高层次创新创业团队”、“多肽类药物研发与产业化示范公共服务平台”等称号。

团队以特殊靶向蛋白的特异性配体结构识别为基础，精准设计并通过AMBER的方式搭建基于分子动力学模拟的多肽特色化合物库，实现蛋白或细胞水平的功能活性生物筛选体系，系统掌握多肽药学各阶段的工艺控制关键技术。在创新研发体系方面，自主搭建了一套行之有效的多肽靶向药物建库与筛选体系，核心在于特殊靶向蛋白的多肽内源性配体结构为基础，通过计算机辅助设计与模拟对接，保留多肽关键序列片段，再通过AMBER对该序列进行构象预测，先导化合物优化，从而完成实体库的搭建以及酶学和细胞层面的活性筛选，避免了传统高通量亲和筛选的大量假阳性问题，过程控制更加精准，大幅缩短研发周期。

公司致力于多肽、类肽方向的创新药及仿制药的研究，为客户提供覆盖镇痛、肾病并发症、抗菌、糖尿病、心血管、生殖健康等多个治疗领域的多肽药物的分子设计与筛选、早期药效学评价、定制合成和质量研究、新型载药系统等创新制剂的研发、多肽仿制药开发及中试生产等“全过程一站式”研发服务。